应用方向解密造血微环境：细胞因子在造血干细胞分化中的“双重调控角色”

造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells，HSCs）是能自我更新、并分化成红细胞、白细胞等所有类型血细胞的“种子细胞”，主要存在于骨髓、外周血和脐带血中。它既能维持自身数量稳定，又能持续生成各类血细胞满足身体需求，是人体血液系统的核心源头细胞。

造血干细胞是存在于造血组织中的一群原始造血细胞，它不是组织固定细胞，可存在于造血组织及血液中。

造血干细胞分化生成的血细胞，可分为骨髓群系（myeloid lineage）与淋巴群系（lymphoid lineage）两大类别。在骨髓组织内，造血干细胞的数量占比相对较低，约为1/10000。正是这万分之一的造血干细胞，通过不断分化、成熟，为我们构建了一支分工明确、各司其职的血液与免疫细胞大军，日夜不停地守护着我们的健康。

图1.造血干细胞的分化^[1]

造血干细胞微环境（Hematopoietic Stem Cells Niche，HSCs Niche），是骨髓等造血组织中专门支持造血干细胞存活、维持自我更新能力及调控定向分化的特殊局部微环境，相当于造血干细胞的“专属栖息地”——它通过精准的物理结构和化学信号，为HSCs提供稳定的生存条件，直接决定HSCs的命运。

图2.骨髓造血微环境^[2]

造血微环境是一个功能单元，其核心组成可归纳为“两大类别、四大核心细胞组件”。

这是微环境的活性部分，负责分泌信号并进行直接接触。

• 核心成员：CXCL12高表达网状细胞，是微环境的中央支持细胞。

• 功能：持续分泌SCF（干细胞因子）和CXCL12（基质衍生因子-1），这是维持造血干细胞静息与锚定的最关键信号。

• 核心成员：窦状内皮细胞。

• 功能：构成血管壁，是造血干细胞归巢（进入骨髓）和动员（进入外周血）的门户。

• 位置：位于骨内膜表面。

• 功能：形成“骨内膜生态位”，为造血干细胞提供物理庇护，并参与维持其静息状态。

• 神经细胞：调节微环境的血流和节律性造血。

• 巨噬细胞：参与清理凋亡细胞，间接为造血干细胞腾出空间。

这是微环境的物质基础，构成了功能实现的平台。

1.细胞外基质

造血干细胞微环境能精准调控造血干细胞的存活、自我更新与定向分化，而细胞因子正是微环境中传递“调控指令”的关键化学信号。在造血干细胞的命运调控中，细胞因子并非单一方向发挥作用，而是通过“正向促进”与“负向抑制”的协同、“短期应激”与“长期稳态”的平衡形成双重调控机制——既确保HSCs在需要时快速响应（如增殖分化补充血细胞），又避免其过度激活或功能耗竭，最终维持造血系统的稳定运行。

这是最直接的双重调控模式，通过两类功能相反的细胞因子共同作用，精准控制HSCs的增殖、分化与干性维持，避免单一信号导致的调控失衡。

• 维持干性与增殖：如SCF，与c-Kit受体结合后，激活下游信号通路（如PI3K-AKT），既促进HSCs的自我更新，又支持其基础增殖活性，为后续分化储备细胞。

• 启动定向分化：如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、促红细胞生成素（EPO），分别结合HSCs分化出的粒系祖细胞、红系祖细胞表面受体，启动分化程序。

• 抑制过度增殖：如转化生长因子β（TGF-β），与HSCs表面受体结合后，激活Smad信号通路，一方面直接抑制造血相关增殖基因（如c-Myc）的表达，减缓HSCs分裂速度；另一方面可拮抗SCF的正向增殖信号，避免HSCs因持续分裂耗尽干细胞池。

• 维持干性稳定：如骨形态发生蛋白（BMPs），虽部分功能偏向“维持干性”，但也通过抑制分化相关基因（如Runx1）的表达，防止HSCs在无需求时过早向特定细胞系分化，确保微环境中始终保留足够的原始HSCs。

• 正常状态下，正向因子与负向因子处于动态平衡；当机体出现应激（如感染、失血）时，正向信号主导，推动HSCs增殖分化以补充血细胞；应激解除后，负向因子重新占优，恢复稳态，避免过度造血引发异常（如粒细胞过多导致的炎症反应）。

细胞因子还通过“不同信号的时空分配”，实现HSCs“短期满足需求”与“长期功能存续”的双重保障——既应对当下的造血压力，又不损害HSCs的长期干性（自我更新能力）。

• 机体遇急性需求（如失血、感染）时，微环境快速释放G-CSF、EPO、IL-3等“快效分化因子”，数小时到数天内推动HSCs分化为粒细胞、红细胞等功能细胞；同时通过“局部信号限制”，只让部分HSCs参与分化，留住核心干细胞池。

• 非应激时，微环境持续低水平释放SCF、CXCL12等“长效干性因子”：SCF稳定HSCs染色体、抑制衰老基因，维持其自我更新能力；CXCL12引导HSCs定居“干性保护区”（如骨内膜附近）；还通过信号调控HSCs“不对称分裂”——一个留干性、一个去分化，既稳住干细胞池，又满足日常造血。

细胞因子的双重调控机制，本质是造血系统的“自我保护与精准响应”策略——通过“正向-负向”的拮抗协同，避免调控失衡；通过“短期-长期”的时空平衡，兼顾当下需求与长期存续。这种机制一旦被破坏，会直接导致HSCs功能紊乱，引发白血病，再生障碍性贫血等疾病。

图3. The ED₅₀ as determined by a cell proliferation assay using human TF-1 cells is less than 2 ng/mL, corresponding to a specific activity of > 5.0 × 10⁵ IU/mg.

图4. The ED₅₀ as determined by a cell proliferation assay using human TF-1 cells is less than 0.1 ng/mL, corresponding to a specific activity of > 1.0 × 10⁷ IU/mg.

图5. The ED₅₀ as determined by a cell proliferation assay using human TF-1 cells is less than 0.1 ng/mL, corresponding to a specific activity of > 1.0 × 10⁷ IU/mg.

参考文献：

1. Alomari M, Almohazey D, Almofty SA, Khan FA, Al hamad M, Ababneh D. Role of Lipid Rafts in Hematopoietic Stem Cells Homing, Mobilization, Hibernation, and Differentiation. Cells 2019; 8(6).
2. Kumar S, Geiger H. HSC Niche Biology and HSC Expansion Ex Vivo. Trends in Molecular Medicine 2017; 23(9):799-819.